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EB病毒感染是兒科比較常見的病毒感染性疾病,感染時其癥狀輕重不一,可累及全身多個系統,引發多種疾病,主要有傳染性單核細胞增多癥(IM)、慢性活動性EB病毒感染(CAE-BV)和噬血淋巴組織細胞增生癥(HLH)。很多時候能早期診斷,給臨床治療帶來困難,本文就EB病毒感染相關疾病及臨床檢測研究進展綜述如下。
EB病毒簡介。EB病毒屬于皰疹病毒,γ亞科,于1964年在非洲兒童的霍奇金病組織培養中發現。基本結構為核樣物、衣殼和包膜3個部分。 EB病毒感染可以出現典型的IM體征及其他復雜的臨床表現或隱性感染。有文獻報道,發展中國家兒童 EB病毒感染的高峰年齡在2~6歲,而發達國家多見于青少年,發病年齡在10~20歲。B淋巴細胞是其感染的主要宿主細胞,感染的B淋巴細胞可表達一系列 EB病毒特異性抗原分子,誘導機體產生免疫反應。近年發現EB病毒亦可感染上皮細胞、自然殺傷細胞等,引發相關的疾病。
EB病毒感染相關疾病。①腫瘤性疾病 EB病毒感染與某些腫瘤的發生和發展密切相關,如Burkitt′s淋巴瘤、鼻咽癌、何杰金病和成人T細胞淋巴瘤等。近年來,越來越多的學者把研究重點轉移到EB病毒感染與其他腫瘤之間的相關性,1993年,Tokunaga等將胃癌細胞內存在 EB病毒者(以 EB病毒基因組中的EBER陽性為標準)定義為 EB病毒相關胃癌(EBVaGC)。目前研究結果顯示,約10%的胃癌組織 EB病毒陽性,EB病毒感染在胃癌發生和發展中的作用也愈來愈受到重視。有報道 EB病毒在子宮頸癌中也有表達。有研究發現, EB病毒感染也與乳腺癌和肺癌等腫瘤發病有一定的相關性。②慢性活動性 EB病毒感染 EB病毒感染多為急性感染,可無癥狀或表現為IM,但是在免疫力低下的患兒,EB病毒感染后可出現慢性或復發性IM 樣癥狀,伴隨EB病毒抗體的異常改變,稱為慢性活動性 EB病毒感染(CAEBV)。目前 CAE-BV可分為兩大類:一類為慢性EB病毒感染(CEBV),即由EB病毒引起的具有持續性或復發性IM 樣的臨床表現,但不伴有異常升高的與 EB病毒復制抗原相關的抗體滴度,預后良好;另一類為嚴重CAEBV(SCAEBV),具有更嚴重的多系統并發癥和血液學異常表現,以及異常升高的 EB病毒相關抗原的抗體滴度,預后差。1988年Straus提出了這一嚴重慢性EB病毒感染的診斷標準。1991年Okano等也提出了相似的診斷標準,并于2005年進行了修訂。CAEBV的診斷標準:(1)持續或反復發作性IM 癥狀,包括發熱、淋巴結腫大、脾臟腫大,同時有其他系統的并發癥,如血液系統、消化系統、神經系統、肺、眼、皮膚和(或)心血管系統(包括動脈瘤和血管病變);(2)異常的抗EB病毒抗體,包括抗 VCA 和 EA 抗 體的升 高,VCA-IgG≥1∶640和EA-IgA≥1∶160,VCA-IgA(+)和(或)EA-IgA(+),和 (或)檢 測 到 受 累 組 織,包 括 外 周 血 中 EB病 毒DNA拷貝數的增高;(3)慢性病程不能用其他疾病解釋。需滿足以上3條標準方能診斷CAEBV。近年來,臨床上CAEBV報道病例逐漸增加,CAEBV臨床表現復雜多樣,絕大多數患兒均有長期持續或間斷發熱,伴有肝功能異常和肝脾淋巴結腫大,特別是SCAEBV伴有各系統嚴重并發癥,其治療困難,預后差,病死率高。診斷時年齡越大、血液系統的改變越嚴重、外周血EB病毒DNA載量水平越高、發病至確診的時間越長,預后越差。如有慢性或復發性IM 樣癥狀持續至少6個月以上,伴有抗 EB病毒抗體的特征性改變,且不能用其他相關遺傳性、免疫性異常以及任何最近可能的感染來解釋時應考率CAEBV。③其他相關疾病 大量研究提示,EB病毒病毒感染與類風濕關節炎之間存在諸多聯系。 EB病毒蛋白和類風濕關節炎特異性蛋白間存在一些抗原序列相似性。有報道滑膜中存在EBV DNA的個體中患類風濕關節炎的風險增加。近年來, EB病毒感染與妊娠相關的報道也越來越多,孕婦感染 EB病毒后也會發生流產、早產、胎死宮內、胎兒畸形及新生兒感染等情況。 EB病毒妊娠期再次激活可導致孕期縮短,出現出生兒體質量降低、身長縮短和頭頸周徑縮短現象。
實驗室檢測 EB病毒實驗室檢測的方法主要有:嗜異性凝集試驗、病毒培養分離法、聚合酶鏈反應、病毒熒光檢測、血清學抗體檢測等,各種試驗方法由于其檢測特異性、靈敏度及檢測條件等不同各有優缺點。快速、簡便和特異的實驗室檢查方法對 EB病毒感染的診斷具有重要意義。血清學抗體檢測靈敏度高,特異性強,適合批量檢測,早期診斷,且能夠區分新近感染和既往感染等感染類型,有助于疾病的診斷和鑒別診斷。 EB病毒感染人體后,針對不同的抗原分子,機體會產生不同的抗體,且 在 發 病 急 性 期 增 高。主 要 有:(1)衣 殼 抗 原(VCA)。VCA-IgM 抗體是新近 EB病毒感染的標志,VCA-IgG出現后可持續多年甚至終生,因此不能區別新近感染與既往感染;低親和力 VCA-IgG,提示急性期感染。(2)早期抗原(EA)。EA是 EBV進入增殖性周期初期形成的一種抗原,EA-IgG抗體是近期感染或EB病毒活躍增殖的標志。(3)核心抗原(EBNA)。EBNA-IgG于發病后3~4周出現,持續終生,是既往感染的標志。(4)膜抗原(MA)。MA是中和性抗原,可 以 產 生 相 應 的 中 和 抗 體。(5)淋 巴 細 胞 決 定 膜 抗 原(LYDMA)。LYDMA 是補體結合抗體,也是既往感染的標志。由于人群中 EB病毒感染率達到90%,因此判斷EB病毒感染時期則顯得更為重要。目前研究推薦使用多種抗體聯合檢測的方法。
展望 EB病毒感染率高,傳播范圍廣,且多為隱性感染,臨床癥狀多種多樣,因此給臨床診斷和治療帶來諸多困難。現研究報道顯示, EB病毒感染與多種腫瘤疾病、血液病、自身免疫性疾病、妊娠密切相關。 EB病毒實驗室檢測在臨床診斷中具有重要意義。 EB病毒感染血清學檢測對上呼吸道感染病例早期進行病因診斷及合理治療有重要意義。妊娠期篩查 EB病毒可減少異常妊娠發病率。 EB病毒實驗室檢測將對臨床的診斷和治療發揮越來越重要的作用。