關于自身免疫性腦炎的臨床診斷標準

    近期Lancet Neuroloy發表了自身免疫性腦炎臨床診斷標準及排除標準，該標準提出自身免疫性腦炎的診斷可分為3級：可能（possible）、擬診（probable）和確診（definite），前兩者不依賴于自身抗體檢測結果，而確診一般需要抗體檢測為陽性。每一級別診斷都需要若干證據支持點和排除點。確診自身免疫性邊緣系統腦炎和可能的自身免疫性腦炎的診斷標準分別見表1，2。

    表1 　確診自身免疫性邊緣系統腦炎診斷標準

    Tab 1 The diagnostic criteria of definite autoimmune limbic encephalitis

    必須同時滿足以下4項標準：

    1、亞急性起病（3個月之內病情快速進展），癥狀表現為工作記憶（近事記憶）障礙、癲癇發作或精神癥狀，提示邊緣系統受累

    2、雙側局限于顳葉內側的T2加權FLAIR像的異常信號（或腦FDG-PET異常）

    3、至少具有其中1項：①腦脊液細胞數增多（白細胞數＞5/mm3）；②腦電圖顯示顳葉癇性放點或慢波活動

    4、排除其他可能的病因

    注：如果具有神經元胞膜、突觸蛋白抗體或腫瘤神經抗體陽性，并可排除其他可能的病因者可直接確診為自身免疫性邊緣系統腦炎，而不必強調符合1~3項

    表2 　可能的自身免疫性腦炎診斷標準

    Tab 2 The diagnostic criteria of possible autoimmune encephalitis

    必須同時滿足以下3項標準：

    1、亞急性起病（3個月之內病情快速進展），表現為近事記憶障礙、意識狀態改變或精神癥狀

    2、至少具有其中1項：①新發中樞神經系統局灶病變的證據；②無法用已知癲癇病因解釋的癲癇發作；③腦脊液細胞數增多（白細胞數＞5/mm3）；④MRI提示為腦炎改變（大多局限于一側或雙側顳葉內側的T2加權FLAIR高信號，或者符合脫髓鞘或炎癥改變的，累及灰質、白質或兩者均有的多發病灶）

    3、排除其他可能的病因

    確診這一級別中，唯一不依賴于自身抗體檢測而可進行確診的是自身免疫性邊緣系統腦炎。但值得強調的是，在確診自身免疫性邊緣系統腦炎時，影像學表現需要符合雙側的顳葉內側受累表現而非單側，這與單純皰疹病毒性腦炎、膠質瘤、顳葉癲癇患者可出現一側顳葉內側異常信號相鑒別。

    可能的自身免疫性腦炎的診斷需要強調的是排除其他原因。在一個疾病新發現和認識階段可能存在過度診斷的問題。因此在自身免疫性腦炎診斷中更應謹慎，避免泛化，不僅應符合陽性癥狀、體征和實驗室證據，還需仔細排除與這些表現重疊或類似的其他疾病。此外，該診斷指南僅適用于成年人，尚不完全適用于患兒。

    抗NMDAR 腦炎

    抗NMDAR 腦炎的診斷標準分為擬診和確診兩個級別（表3）。其診斷是基于該病特有的癥狀群、輔助檢查及自身抗體檢測和腫瘤證據的支持。抗NMDAR 腦炎被單獨列為獨立的診斷而未納入自身免疫性邊緣系統腦炎的可能原因有：①抗NMDAR 腦炎有著除邊緣系統腦炎典型臨床表現以外的其他較為特征性的表現，如口面部的不自主運動、言語障礙、自主神經功能障礙和中樞性通氣不足；②盡管無法確切統計各種類型自身免疫性腦炎的發病率，但從目前資料看抗NMDAR 腦炎病例數遠高于其他類型自身免疫性腦炎；③抗NMDAR 腦炎與畸胎瘤存在明確的關聯性；④抗NMDAR 腦炎的MRI 表現往往為皮質或皮質下非特異性信號異常，且陽性率低，而雙側邊緣系統受累的影像學證據則是臨床確診自身免疫性邊緣系統腦炎的必要條件。

    綜上原因，抗NMDAR 腦炎目前采用獨立于自身免疫性邊緣系統腦炎的疾病診斷標準。值得注意的是，抗NMDAR 腦炎的診斷標準中并未將近事記憶障礙列入臨床主征，這是因為對于那些存在精神癥狀或兒童病例難以評估記憶障礙。但作為該病較為常見的癥狀，記憶障礙往往可通過詢問病史獲得。因此可考慮把近事記憶障礙納入診斷標準，但需積累進一步的臨床證據。

    表3 　抗NMDAR 腦炎診斷標準

    Tab 3 The diagnostic criteria of anti-NMDA receptor encephalitis

    擬診為抗NMDAR腦炎（The  diagnostic criteria of probable anti-NMDA receptor encephalitis）

    必須同時滿足以下3項標準可診斷：

    1、快速起病（病程＜3個月），臨床表現具備其中6項主要癥狀中的至少4項：①異常行為（精神癥狀）或認知功能障礙；②語言功能障礙（連續的無法被打斷的強制言語，言語減少、緘默）；③癲癇發作；④運動障礙、異動癥或肌強直/異常姿勢；⑤意識水平下降；⑥自主神經功能障礙或中樞性通氣不足

    2、至少有其中1項輔助檢查的異常發現：①異常腦電圖（局灶性或彌漫性慢波或節律失常、癇樣放點或異常δ刷；②腦脊液細胞數增多或出現寡克隆帶

    3、可排除其他可能的病因

    注：如伴發畸胎瘤則只需要滿足6項主要癥狀中的至少3項即可診斷

    確診為抗NMDAR腦炎（The  diagnostic criteria of definite anti-NMDA receptor encephalitis）

    臨床表現上出現前述6項癥狀中1項或多項，且抗NMDAR（GluN1亞基）IgG抗體陽性；排除其他可能病因即可診斷

    注：抗體檢測應包括腦脊液，如僅有血清樣本，血清檢測抗體陽性后需再做驗證檢測方可認為自身抗體結果陽性

    自身抗體陰性的自身免疫性腦炎

    臨床上存在符合“可能的自身免疫性腦炎”診斷標準的病例，是針對采用基于轉染細胞免疫熒光法（cell-based assay， CBA）檢測自身抗體為陰性的情況。對于這類情況而言，自身免疫腦炎臨床診斷標準及排除標準提出“自身抗體陰性但擬診為自身免疫性腦炎”的診斷標準，見表4。可能的自身免疫性腦炎與自身抗體陰性的擬診為自身免疫性腦炎的區別在于：①兩者診斷級別不一樣，后者屬于擬診級別，需要掌握更嚴格的支持和排除證據后方可診斷；②前者是在抗體檢測尚未進行時即可作出的診斷，而后者必須在已知自身抗體檢測結果陰性的情況下診斷；③后者還需排除其他容易與之混淆的自身免疫性腦炎綜合征。

    此外，自身免疫腦炎臨床診斷標準及排除標準建議將自身抗體陰性的自身免疫性腦炎患者的腦脊液和血清標本進一步送至可進行腦片或原代海馬神經元免疫檢測的實驗室，以發現是否存在其他未知自身抗體，從而為診斷提供佐證和發現新抗體。除抗體檢測外，需要進行有重點的腫瘤篩查，發現腫瘤有助于支持自身免疫性腦炎的診斷，如年輕女性發現畸胎瘤則支持抗NMDAR 抗體陰性自身免疫性腦炎的診斷。

    表4 　自身抗體陰性但擬診為自身免疫性腦炎診斷標準

    Tab 4 Thediagnostic criteria of autoantibody-negative but probable autoimmuneencephalitis

    必須同時滿足以下4項標準：

    1、亞急性起病（3個月之內病情快速進展），癥狀表現為近事記憶障礙、意識狀態改變或精神癥狀

    2、排除其他病因明確的自身免疫性腦炎綜合征（如典型的邊緣系統腦炎、急性散播性腦脊髓炎、Bickerstaff腦干腦炎）的診斷

    3、血清和腦脊液中未檢測到特征性腫瘤神經元抗體和已知的自身免疫性腦炎抗體，并伴有3項中的2項：①有自身免疫性腦炎的異常表現；②腦脊液細胞數增多和（或）出現腦脊液特異性寡克隆帶/腦脊液IgG指數升高；③腦組織火箭顯示炎癥浸潤，且排除腫瘤等其他疾病

    4、排除其他可能的病因

    注：對其中第3項，部分遺傳性線粒體疾病和代謝性疾病中可有類似改變，應予注意

    實驗室輔助檢查對自身免疫性腦炎診斷的意義

    自身抗體檢測

    此次推出的自身免疫性腦炎診斷標準，強調了自身抗體檢測的重要性。原因有：①自身抗體陽性有助于對一些癥狀不完全符合臨床診斷標準甚至不典型癥狀病例進行確診；②自身抗體可以分為抗胞內抗原和抗胞膜或突觸蛋白抗原的抗體，這兩類自身抗體對于提示合并腫瘤情況、合并何種類型腫瘤、判斷治療效果和預后有著重要的價值。

    血清和腦脊液自身抗體檢測的敏感度與特異度

    目前普遍使用的CBA 方法檢測自身抗體尚存在一些不足。綜合兩個獨立研究小組的結果，采用CBA 法檢測腦脊液自身抗體診斷抗NMDAR 腦炎的敏感度和特異度分別為98.5% 和100%，而血清抗體檢測的敏感度和特異度分別為85.5% 和98.2%。因此，無論是敏感度還是特異度，腦脊液檢測均優于血清。自身免疫性腦炎臨床診斷標準及排除標準認為至少在確診抗NMDAR 腦炎時腦脊液抗體檢測和腦脊液抗體陽性的重要性。如果僅有血清標本，建議血清檢測抗體陽性后，需進一步將血清與大鼠腦片或原代海馬神經元孵育，結果陽性仍可診斷。也需強調抗體檢測結果需密切結合臨床。對其他自身免疫腦炎抗體而言是否用腦脊液優于用血清檢測尚無定論。如有條件，對懷疑自身免疫性腦炎的患者建議同時送檢腦脊液和血清，以提高自身抗體檢測的敏感度和特異度。

    結語

    任何一個診斷標準都存在優缺點。診斷標準的敏感度和特異度如何，一定需要臨床實踐的驗證。在自身免疫性腦炎領域，目前中國仍處于臨床研究的初期，自身免疫性腦炎臨床診斷標準及排除標準提出有利于提高中國自身免疫性腦炎診治水平。由于中國在腦炎病毒病原學檢測方面的嚴重滯后，導致病毒性腦炎與自身免疫性腦炎，特別是與自身抗體陰性的自身免疫性腦炎的鑒別仍是難點。同時，在新的腦抗體的發現和鑒定、發病機制探索以及優化治療方案等方面仍與國際上存在較大差距。隨著中國學者對自身免疫性腦炎的認識不斷提高、研究進一步深入，期待不久將來在這個新興領域中有中國的發現、中國的標準和中國的聲音。

    摘自 《中國臨床神經科學》 2016 年第 24 卷第3 期